一文讀懂:新冠疫苗研發的「快」與「慢」

〖發布時間:2020-05-13 10:28:01〗〖文章來源:科學辟謠〗〖作者:〗〖責任編輯:gly〗


    通常,一款新疫苗從開始研發到成功上市,短則三五年,長則十幾年。世界衛生組織推測,新冠病毒疫苗問世需要12~18個月。為何它會比一般疫苗快?又為何不能更快些?這或許是同一個問題。


  

  

    冠狀病毒疫苗 | https://www.genengnews.com

  作者 | 徐斯佳 日本京都大學醫學院

  編輯 | 龍浩

  疫苗是人類戰勝重大傳染病的終極解藥。目前全球新冠病毒感染人數已累計超過400萬,新確診病例數以每日約8萬人的速度持續增加中。

  前期宣傳較好的幾種新冠“特效藥”最近陸續傳出負面消息,人們對疫苗成功研制的期盼與日俱增。

  截至目前,全球共有8款新冠疫苗進入了人體臨床試驗,其中4款來自中國。

  世界衛生組織推測新冠病毒疫苗問世需要12~18個月。這比一般疫苗的開發周期短很多。為什么它能比其他疫苗更快?又為何不能更快一些?

  理解這個問題,需要我們看到疫苗研發的多面:比如,已有的基礎,不能跨越的規律。我們試圖全面梳理一下。

  疫苗之難:服務龐大人群,注定萬里挑一

  藥物研發的成敗總取決于兩個關鍵:有效及安全。

  疫苗是一類非常特殊的藥物。它保護的是健康人群,數量較之患者可多出千萬倍,因此合格的疫苗必須滿足更為嚴格的療效和安全性要求。

  簡單舉例,假設有2種疫苗,發生嚴重不良反應的概率分別為0.1%和0.2%,乍一看數值都很低,但給1億人使用,影響人數就可能有10萬人之差,顯然誰都不想成為其中之一。

  所以,能被大規模使用的疫苗都是經歷重重考驗、萬里挑一的尖子。過去50年,有44種危害人類健康的病原體被發現,但只有6個疫苗成功上市。

  病毒疫苗的研發大致有5個必經階段:毒株分離測序→候選疫苗制備→動物模型驗證→人體臨床試驗→量產投入使用。

  通常,一款疫苗從研發到成功上市,短則三五年,長則十幾年。對于新冠疫苗,世衛組織的推測是12~18個月,比正常周期短很多。

  對于這個估計,有些人會想:這是否是以犧牲安全性為代價?另一些人則可能不解:眼下全世界的政策和資金都在支持研發,各種頂尖機構參與,為何還要等到明年?

  兩個疑問都有道理。

  要回答這兩個截然相反的問題,還是得從疫苗的研發流程說起。

  STEP1 毒株分離測序:“中國速度”創造歷史

  俗話說,巧婦難為無米之炊。疫苗研制的第一步,是從患者樣本中分離出毒株,并獲得其全基因組序列。這是設計候選疫苗的原材料和必要參考。

  得益于飛速發展的分離和測序技術,中國科學家迅速響應,這一步以史無前例的速度完成了:首個感染病例被確診后僅1個月,1月11日,中國科學家便鑒定出病毒種類,并向世衛組織共享了其全基因組序列!斈甑腟ARS病毒,可是耗時了4個多月才獲得。

  僅半個月之后,1月28日,國內外多家機構陸續分離出新冠病毒毒株,病毒的“個人檔案”被人類掌握,各類候選疫苗的篩選陸續啟動。


  

  

    病毒的全基因組序列是新疫苗研制的必要參考| hstoday.us

  STEP2 制備技術大比拼:傳統方法更值得期待

  有了原材料,下一步是選擇合適技術進行疫苗的篩選和制備。

  疫苗的原理,是模擬病原體特征,讓人體免疫系統提前來一場軍事演習,產生戰斗記憶和抗體,這樣在未來病毒來襲時就能輕松應對。所以無論技術新舊,都是變著法子引導人體認出病原體,保證演習有效且安全地展開。

  怎樣才能達到這個目的呢?關鍵是對病毒特征的模擬。疫苗制備技術的進步,可以說是來自人類對病毒拆解能力的不斷提升。

  起初人們連分離毒株都很費勁,為了預防天花,還曾拿病人皮疹上的膿液或結痂直接往健康人身上涂。

  后來逐漸學會分離病毒,就開始對其進行加工,比如將其整體滅活,或減弱毒性,或僅提取其“零部件”,給免疫系統做演習之用。通過這些方法生產的疫苗,被歸為傳統疫苗。(分別對應:滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗)

  后來出現的依托基因工程技術生產的核酸疫苗和載體疫苗,則不需要病毒真身參與,而是通過人工合成,就像復印了病毒的“身份證”,送入人體做備案,它們可以歸為新技術疫苗。

  目前我國已有4個疫苗進入臨床試驗,包括3個滅活疫苗和1個腺病毒載體疫苗,技術流程都比較成熟。而國外的幾個在試驗疫苗則為核酸疫苗。

  · 幾種常見疫苗 ·

  

  滅活疫苗,也稱死疫苗,是歷史悠久的傳統疫苗之一。原材料是病毒本身,通過物理或化學方法將病毒的蛋白質凝固,去除其感染活性,但保留能被人體免疫系統識別的“外貌”特征。好比將兇狠的野獸制作成不會動彈的標本。其穩定性和安全性比較可靠。但死疫苗在人體內不能繁殖,對免疫系統的刺激時間短,需多次接種才能達到理想效果。(圖| 我國已進入臨床試驗的滅活疫苗之一,新華社)


  

  

    減毒疫苗可以彌補滅活疫苗的不足,它是保留了病毒復制能力的活疫苗,也是傳統疫苗研制的熱點。通過改變病毒的生存環境,例如,將病毒感染其他宿主細胞、或養在低溫環境中,再反復傳代,適應了新環境的病毒對人體的毒性便逐代減弱。被減毒的病毒是活的,接種后能在體內溫和繁殖,激發較持久的免疫反應。接種次數少,副反應輕微。我們所熟悉的麻疹疫苗、凍干水痘疫苗,還有小時候吃的“糖丸”脊髓灰質炎疫苗,都屬于減毒活疫苗。它好處雖多,但畢竟是活疫苗,毒性有可能反強,對老人兒童等免疫力較弱人群的安全性要仔細考量,篩選會更費時,因此這次率先進入臨床試驗的還是滅活疫苗。(圖| 小時候吃的“糖丸”疫苗,來自網絡)

  腺病毒載體疫苗,也是一種活疫苗,和減毒活疫苗頗有異曲同工之妙。疫苗中使用的是經過人工改良的腺病毒,溫和不致病,但仍有自我復制能力。我們知道,新冠病毒是靠表面的特殊的棘突S蛋白入侵人體細胞的。腺病毒載體疫苗就是先將新冠病毒編碼S蛋白的基因插入改良腺病毒的基因組中,然后像一輛輛載貨的卡車,被注射入人體。隨后它們每次復制,都會順帶把插入的新冠病毒S蛋白基因一起復制、編碼,給人體免疫系統練兵,產生針對的抗體。我國軍事科學院陳薇院士團隊研制的腺病毒載體疫苗是全球首個進入二期臨床試驗的新冠疫苗,值得期待。

  核酸疫苗,是國外機構重點研發的疫苗,它不借助載體,直接將編碼病毒蛋白的核酸片段導入人體細胞,利用人體自己的細胞工廠,合成出蛋白,誘導免疫應答。核酸疫苗的好處是成分簡單,可以大量人工合成;缺點是核酸不穩定,而且要依賴其他細胞環境把上游核酸變成下游蛋白,中間各個步驟可能受到諸多因素影響,不一定能成功引起免疫應答。歷史上尚無核酸疫苗成功上市。多一種技術當然多一份希望。

  不同種類疫苗各有優缺點,但無論用何種技術, “有效”和“安全”都是判斷疫苗成敗優劣的唯二標準。

  就目前來看,傳統疫苗的制備工藝簡單,技術路線成熟,競爭力并不比新技術疫苗差,甚至更值得期待。

  STEP3 動物模型有基礎,“庫存”小鼠直接用

  試驗疫苗制備完成之后,就要開始篩選了。動物模型(即代替人類做“人體”試驗的動物)是篩選疫苗的重要工具。

  對于一種新發疫情,找到感染癥狀和人類相似的動物通常很困難。好在新冠病毒和2003年的SARS病毒有很大相似性。它們都屬于冠狀病毒家族,都通過棘突蛋白S與人細胞表面的血管緊張素轉換酶2(ACE2)蛋白結合,繼而入侵人體細胞。

  而當年研究SARS病毒時發現,科研中最常用的試驗動物——小鼠,由于物種特異性,不能自然感染SARS病毒。所以一開始只能用昂貴的猴子,在國內極少數特殊實驗室中進行研究。

  直到后來,用基因編輯技術構建出了表達人類ACE2蛋白的小鼠,并篩選出能模擬出類似的肺部病變的感染條件,這才大幅改善了SARS病毒研究的成本和效率。

  此次新冠疫情初期,尚沒有專一動物模型之際,科學家們在確認了新冠病毒與SARS病毒的親緣性后,先借用SARS病毒易感小鼠來開展疫苗的動物驗證,再次加快了候選疫苗的研發進程。


  

  

動物模型是篩選疫苗的重要工具| medicilon.com.cn

  STEP4 人體(臨床)試驗I-III期,不只是人數的遞增

  候選疫苗通過動物實驗之后,就要進入“實戰”了。

  疫苗的人體試驗通常分三期進行。規模上至少需要數十人、數百人和千人級別。但其實每一期的意義和任務都不同,絕不只是人數上的差異。

  首先,對一種初次在人體上測試的新藥來說,安全與否比確認效果更重要。因此小規模的I期臨床試驗,主要任務就是判斷疫苗的人體安全性和可耐受劑量。通過給與梯度劑量(從少到多)的疫苗,觀察不良反應和劑量的關系,并收集藥物在體內的代謝信息,如吸收效率,有效濃度,代謝產物和排泄途徑等。

  II期臨床試驗承上啟下。這個階段會設置對照組。除了進一步確認不良反應在數百人規模中的發生率,將重點考察疫苗的保護效果、確認發揮最佳效果的疫苗劑型等,為III期試驗的設計和給藥劑量等提供依據。

  而III期臨床試驗是疫苗是否能上市的決定性階段,也是法律規定的必經環節。I、II期臨床試驗最短各需要1個月完成,而III期臨床試驗最短需要3~5個月完成。當然,這是最順利的情況,實際上,由于各種未知與意外,III期臨床試驗持續數年的情況十分常見。

  理想的III期試驗應是在國內外多處醫療中心開展雙盲、對照試驗,因為不同地域人群的基因差異、各機構的檢驗效應等都可能影響疫苗的效果。III期試驗的方案設計和實施要求最嚴格,難度也最高,歷史上許多項目都是在III期試驗階段功虧一簣。

  目前尚無新冠疫苗進入III期試驗。陳薇院士團隊的腺病毒載體重組疫苗第II期試驗的508個志愿者已經注射完畢,預計本月揭盲。


  

  

    III期臨床試驗涉及極其復雜的科學設計| kknews.cc

  STEP5 走向量產:技術政策齊加速,歷史教訓引深思

  新冠疫苗的研發之所以能達到空前速度,有各種因素的助力:

  技術進步讓我們能更快分離出原始毒株,確定其基因組序列;依靠基因組序列,我們又迅速確認了新冠病毒與SARS病毒的家族相關性,并借用SARS病毒的動物模型,快速啟動候選疫苗的制備和動物試驗。

  由于疫情逼迫,各國政府和組織均對疫苗研發給予了最大程度的支持,包括資金傾斜、簡化審批手續。比如,我國授予部分項目I期和II期合并臨床試驗的許可,理論上可至少縮短1個月的進程。這些都是迄今為止疫苗研發能達到的最快加速。

  即使如此,我們卻可能再次面臨當年SARS疫苗研發后期遇到的窘境:

  隨著中國新確診病例趨零,適合疫苗III期臨床試驗的本土環境將逐漸消失。如果病毒暴露條件不足,就無法判斷感染者數量的減少是否是疫苗起了作用。

  如果III期研究只在國外疫情流行地區開展,病毒暴露環境將是真實的,保護效果也易于觀察,但得到的數據并不能代表中國人群病毒暴露下的疫苗效力,得到的結論是否能被用于中國人群,也是一個疑問。

  有專家提出過替代方案,比如將歸國、出國人員等作為試驗對象,或啟動“應急接種”,對海關、機場等特定場所的一線抗疫人員注射疫苗。這樣,病毒暴露環境就接近真實。

  但依然存在樣本人數偏少、無法覆蓋全年齡層、歸國人員的隔離措施必須被迫放寬等問題。

  如果這些問題無法得到合理解決,無疑將影響到III期試驗的耗時和結果的準確性。


  

  

    確診人數趨零,可能導致無法開展III期臨床試驗 | 來自網絡

  另外,由于疫苗研發的周期非常長,經常出現這樣的尷尬局面:病毒一來,各種研究項目一哄而上、萬眾矚目;病毒消停,則一哄而散,很多項目中途撤項、不了了之,造成巨大的資源浪費。

  如果新冠病毒最終成為像流感那樣的季節性流行病毒,那疫苗無疑將是最重要的防治措施。但即使沒有,從SARS、MERS到此次的新冠病毒也可以看出,冠狀病毒家族儼然已成為人類的“老朋友”,鑒于病毒結構的一脈相承,難保何時又有哪位家族成員一時興起,竄出來幫我們梳理人生。

  因此有專家倡議,應充分考量各個機構設計疫苗和實現技術轉化的能力,集中資源繼續支持個別有希望出成果的項目,即使疫情消退也給予持續的支持,并重視廣譜冠狀病毒疫苗的研發,為未知的危險做準備。

  平靜安寧的日子是我們每個人的美好愿景,但確實不應再心存僥幸。面對新的天災,疫苗總是姍姍來遲。經此一役,各國想必已達成共識:無論眼前還是往后,我們只能始終帶著嚴謹而敬畏的心態,做好與無常疫病長期作斗爭的準備。

  參考資料:

  1、http://m.xinhuanet.com/2020-04/17/c_1125869116.htm

  2、http://dl.gov.cn/yqfk2020/info/1049262_1071339.vm

  3、趙愷.疫苗研究與應用[M].人民衛生出版社, 2013


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